Elia Argentieri 7 months ago
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++++
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+title = "Alopecia Androgenetica"
3
+date = "2018-03-26T02:30:00+02:00"
4
+categorie = ["Salute", "Scienza"]
5
+draft = false
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7
++++
8
+
9
+Stavolta voglio parlarvi di qualcosa che, purtroppo, mi riguarda da vicino.
10
+Da ormai qualche anno, mi è stata diagnosticata una forma di alopecia
11
+androgenetica precoce, ovvero la calvizia maschile comune. Già quando avevo 16
12
+anni la caduta di capelli era evidente.
13
+
14
+Inizio col dire tondo e chiaro che, ad oggi, non esistono cure per l'alopecia
15
+androgenetica, ma solo trattamenti. Si può curare, ma non guarire. Il motivo è
16
+molto semplice e ce lo suggerisce il nome stesso: andro-*genetica*. Ad oggi non
17
+esistono cure genetiche per chi deve ancora nascere, figuriamoci per chi è già
18
+adulto. Il trattamento genetico risolverebbe il problema, ma è una tecnologia
19
+molto delicata che ancora non possediamo.
20
+
21
+Non per questo non possono esistere altri tipi di cure. Infatti, negli ultimi
22
+anni la ricerca sull'alopecia androgenetica ha fatto dei passi avanti.
23
+In questo articolo esplorerò il meccanismo biologico alla base dell'alopecia
24
+androgenetica e descriverò trattamenti attuali e futuri tenendo ben presenti i
25
+loro accertati e potenziali effetti collaterali.
26
+
27
+<!--more-->
28
+
29
+I capelli crescono dai bulbi piliferi e sono principalmente composti da
30
+cheratina. Le patologie che colpiscono le cellule cheratinocite, possono portare
31
+al danneggiamento del bulbo pilifero, fino a portarlo alla morte.
32
+I capelli crescono e cadono ciclicamente seguendo tre fasi:
33
+
34
+- fase anagen: normalmente dura dai 3 ai 7 anni ed è caratterizzata dalla
35
+crescita continua di circa 1 cm al mese
36
+- fase catagen: dura 2 o 3 settimane, il follicolo è a riposo e il pelo si porta
37
+verso gli strati più superficiali dell'epidermide
38
+- fase telogen: dura 2 o 3 mesi e il capello si trova ancora nel follicolo, ma
39
+le attività vitali sono completamente cessate e il capello perde tutti gli
40
+ancoraggi con il follicolo finché non cade
41
+
42
+L'alopecia androgenetica è fortemente correlata con l'azione degli ormoni
43
+androgeni. Con androgeni si intendono gli ormoni che favoriscono lo sviluppo e
44
+il mantenimento dei caratteri sessuali maschili primari e secondari.
45
+In particolare l'ormone di-idro-testosterone, o più brevemente DHT, è ritenuto
46
+il più potente degli androgeni, avendo effetti anche 10 volte maggiori del
47
+testosterone.
48
+
49
+L'alopecia androgenetica o più brevemente AGA (AndroGenetic Alopecia) inizia a
50
+manifestarsi ad un certo punto della propria vita adulta e si stima che ciò
51
+avvenga per il 70% degli uomini.
52
+Questo fatto è conosciuto sin dai tempi dell'antica Grecia, quando scoprirono
53
+che gli eunuchi (uomini castrati prima della pubertà), mantenevano una
54
+capigliatura folta per tutta la loro vita.
55
+
56
+I follicoli piliferi in prossimità delle tempie e del vertice, di chi è affetto
57
+da AGA, sono più sensibili all'azione degli androgeni.
58
+La fase anagen di questi follicoli si riduce e quindi comincia prima la fase
59
+telogen, portando alla crescita di capelli sempre più sottili e corti, un
60
+fenomeno noto come miniaturizzazione.
61
+Col passare del tempo si giunge alla morte precoce del bulbo pilifero, ormai
62
+incapace di produrre nuovi capelli.
63
+Per qualche motivo genetico complicato, i bulbi piliferi sulla nuca, non
64
+risentono dell'azione degli androgeni e rimangono sani. La tecnica
65
+dell'autotrapianto consiste proprio nel prelevare questi bulbi sani e
66
+trapiantarli nella zona dove mancano.
67
+
68
+Farmaci
69
+=======
70
+
71
+Ad oggi esistono soltanto 2 farmaci approvati per il trattamento dell'AGA dalla
72
+FDA (Food and Drug Administration) e, quindi, dalla AIFA
73
+(Agenzia Italiana del Farmaco): Minoxidil e Finasteride.
74
+
75
+Entrambi i farmaci sono stati scoperti per caso, mentre venivano testai per
76
+altri scopi.
77
+
78
+Minoxidil
79
+---------
80
+
81
+Il Minoxidil 5% è una lozione ad uso topico, da applicare quotidianamente
82
+mattina e sera, sulla zona diradata.
83
+
84
+Originariamente testato per le sue proprietà vasodilatatori, per combattere
85
+l'ipertensione, fu notato un curioso effetto collaterale: la ricrescita dei
86
+capelli.
87
+
88
+In effetti per alcuni anni ho usato il minoxidil e funziona veramente: nuovi
89
+capelli crescono e si ha un bel rinfoltimento. Sembra anche che il minoxidil sia
90
+utile per stimolare la crescita di una folta barba. Purtroppo il minoxidil non
91
+agisce sul DHT e, quindi, non riesce a ridurre la caduta dei capelli, anzi mi
92
+sembrava di perderne di più!
93
+
94
+Il Minoxidil non ha effetti collaterali, a meno che non avvenga l'assorbimento
95
+sistemico. In tal caso, può causare aritmie cardiache, vista la sua funzione
96
+di vasodilatatore. Ad ogni modo l'assorbimento sistemico è raro, a meno che non
97
+venga applicato sulla cute ferita.
98
+
99
+Finasteride
100
+-----------
101
+
102
+In uno [studio del 1974] venivano studiate alcune popolazioni della Repubblica
103
+Domenicana, che erano affette da una rara malattia congenita: 
104
+la deficienza di 5α-reduttasi. Questi maschi venivano identificati e cresciuti
105
+come femmine, in quanto presentavano organi sessuali femminili. Tuttavia il loro
106
+livello di testosterone era tale per cui, durante la pubertà, sviluppavano
107
+caratteri sessuali maschili e cambiavano identità di genere.
108
+Un'altra anomalia è che questi individui erano praticamente privi di DHT e non
109
+sviluppavano mai l'alopecia androgenetica.
110
+Fu così che venne scoperto il collegamento tra DHT e caduta dei capelli (ed è
111
+forse più interessante la scoperta dell'effetto del testosterone sul cervello,
112
+ma non in questo articolo).
113
+
114
+Negli anni '90, alcuni pazienti affetti da ipertrofia prostatica benigna, un
115
+ingrossamento della prostata che aumenta le probabilità di cancro e che è
116
+causato dall'azione del DHT, venivano trattati con un nuovo farmaco: la
117
+Finasteride. Per puro caso, alcuni di questi pazienti che erano anche affetti di
118
+alopecia androgenetica, notano un effetto collaterale: la riduzione della caduta
119
+dei capelli. La Finasteride fu testata nella dose da 1mg e nel 1997 fu
120
+commercializzata con il nome commerciale "propecia".
121
+
122
+Il nostro corpo produce il di-idro-testosterone (DHT) a partire dal testosterone,
123
+mediante un enzima, noto come 5α-reduttasi. Un enzima è una proteina che
124
+catalizza una o più reazioni chimiche. Una reduttasi è un enzima che catalizza
125
+una reazione di riduzione.
126
+
127
+Esistono 3 isoenzimi conosciuti della 5α-reduttasi, cioè proteine che hanno
128
+sequenze di amminoacidi diverse, ma producono lo stesso effetto: 5α-reduttasi di
129
+tipo 1, 2 e 3.
130
+La Finasteride è compatibile con la 5α-reduttasi di tipo 2 che è la più
131
+abbondante e con quella di tipo 3. La finasteride inibisce questi due isoenzimi,
132
+cioè li rende incapaci di convertire il testosterone in DHT. Questo provoca una
133
+riduzione del 70% del DHT nel corpo e ben del 90% nella prostata.
134
+
135
+Nella maggior parte dei casi, dopo 6 mesi dall'inizio del trattamento con
136
+Finasteride si nota un evidente miglioramento per quanto riguarda la caduta dei
137
+capelli.
138
+Per quanto sia efficace, l'effetto è solo temporaneo e non appena si interrompe
139
+il trattamento, la caduta riprende come prima, visto che i livelli di DHT
140
+tornano normali.
141
+
142
+Purtroppo al trattamento con finasteride sono associati dei rischi.
143
+Gli effetti collaterali includono una vasta gamma di disfunzioni sessuali tra
144
+cui calo della libido, disfunzione erettile, sperma inconsistente o liquido,
145
+ma anche disturbi come depressione e ansia.
146
+La finasteride, purtroppo è anche nota per la sindrome da post-finasteride, che
147
+riguarda la persistenza degli effetti collaterali anche dopo la cessazione del
148
+trattamento. Inoltre non si capisce bene quale sia il rischio effettivo di avere
149
+questi effetti collaterali. I test clinici effettuati prima della
150
+commercializzazione sono stati ampiamente criticati e studi più recenti mostrano
151
+una frequenza molto più elevata di effetti collaterali, specialmente a lungo
152
+termine.
153
+
154
+Gli effetti collaterali della Finasteride, che comunque compaiono in una
155
+minoranza della popolazione, potrebbero essere dovuti alla diminuzione del DHT,
156
+ma anche dalla diminuzione di altre reazioni chimiche. La 5α-reduttasi catalizza
157
+anche molte altre reazioni:
158
+
159
+- Cholestenone → 5α-Cholestanone
160
+- Progesterone → 5α-Dihydroprogesterone
161
+- 3α-Dihydroprogesterone → Allopregnanolone
162
+- 3β-Dihydroprogesterone → Isopregnanolone
163
+- Deoxycorticosterone → 5α-Dihydrodeoxycorticosterone
164
+- Corticosterone → 5α-Dihydrocorticosterone
165
+- Cortisol → 5α-Dihydrocortisol
166
+- Aldosterone → 5α-Dihydroaldosterone
167
+- Androstenedione → 5α-Androstanedione
168
+- Testosterone → 5α-Dihydrotestosterone
169
+
170
+Particolarmente interessanti sono la riduzione di Allopregnanolone e
171
+5α-Androstanedione che sono importanti neurosteroidi modulatori positivi dei
172
+recettori GABA<sub>A</sub> (acido γ-amminobutirrico) che regolano l'eccitabilità
173
+dei neuroni. La riduzione dell'attivazione di questi recettori può causare ansia,
174
+depressione e disfunzione sessuale. Basti pensare che i farmaci ansiolitici
175
+come le benzodiazepine agiscono proprio sui recettori GABA<sub>A</sub>.
176
+
177
+In poche parole la Finasteride è efficace per fermare la caduta dei capelli
178
+temporaneamente, ma potrebbe avere effetti collaterali persistenti e non è noto
179
+il rischio associato ad altri problemi neurologici.
180
+
181
+Dutasteride
182
+-----------
183
+
184
+Dutasteride è un inibitore di tutti gli isoenzimi della 5α-reduttasi, pertanto
185
+causa una diminuzione del 94-99% della quantità di DHT presente nel corpo.
186
+Il suo utilizzo è approvato per l'ipertrofia prostatica benigna, ma non lo è per
187
+il trattamento dell'AGA. Probabilmente causa effetti collaterali ancora più
188
+gravi della finasteride, visto che gli isoenzimi di tipo I e III sono prevalenti
189
+nel sistema nervoso centrale.
190
+
191
+RU-58841
192
+--------
193
+
194
+RU-58841 è il nome di un farmaco sperimentale antiandrogeno non steroideo.
195
+Agisce diversamente rispetto alla finasteride e dutasteride, in quanto non
196
+influisce sulla produzione di ormoni, ma blocca i recettori degli androgeni.
197
+Ancora non sono stati effettuati test clinici per accertarne l'efficacia e
198
+permetterne la commercializzazione. Inoltre, visto che ha un'azione sistemica,
199
+potrebbe portare agli stessi effetti collaterali sulla sfera sessuale degli
200
+altri farmaci antiandrogeni.
201
+
202
+CB0301 (Breezula)
203
+-----------------
204
+
205
+Un altro farmaco sperimentale ad uso topico che blocca i recettore degli
206
+androgeni nella zona in cui è applicato. Sembra che non abbia effetti sistemici
207
+in quanto viene metabolizzato in una forma inattiva non appena entra nel corpo.
208
+Perché abbia effetto deve essere somministrato con un veicolo altamente
209
+penetrante la cute e ne esiste uno formulato specificamente. I test iniziali
210
+utilizzavano l'elettroforesi per permettere alla molecola di raggiungere i
211
+recettori.
212
+Anche in questo caso i test clinici non sono ancora stati terminati e si stima
213
+che verrà rilasciato in commercio nel 2022 (sempre che funzioni).
214
+
215
+Le ultime ricerche
216
+==================
217
+
218
+Di recente la ricerca è andata oltre alla teoria che vede il DHT direttamente
219
+implicato nella caduta dei capelli.
220
+
221
+Per esempio questa teoria non spiega il meccanismo di azione del Minoxidil. Non
222
+spiega perché una parte degli uomini sani che hanno un sacco di DHT non
223
+sviluppano mai l'alopecia. Non spiega perché il DHT causa la crescita di peli
224
+in tutte le parti del corpo, barba inclusa, ma danneggia soltanto i capelli sul
225
+vertice. In qualche modo questi capelli devono essere
226
+"geneticamente più sensibili".
227
+
228
+Con così tanti problemi aperti è molto probabile che manchi un pezzo del puzzle
229
+e che la riduzione di DHT sia efficace soltanto per effetto collaterale, agendo
230
+su un meccanismo molto più complesso.
231
+
232
+Prostaglandine: il pezzo mancante del puzzle
233
+--------------------------------------------
234
+
235
+Un [nuovo studio condotto nel 2012][studio2012], potrebbe aver
236
+trovato il pezzo mancante del puzzle. Nel 2016 i risultati sono stati
237
+[replicati da un altro studio][studio2016] (il PDF costa 42.64€!).
238
+È stato scoperto che alcune prostaglandine potrebbero giocare un
239
+ruolo fondamentale nella caduta dei capelli: la prostaglandina D<sub>2</sub> o
240
+PGD<sub>2</sub> e la PGE<sub>2</sub>.
241
+Un prostaglandina è un composto lipidico ed ha sulle cellule un effetto simile a
242
+quello degli ormoni, solo che non viene prodotto dal sistema endocrino e immesso
243
+nella circolazione sanguigna, ma viene prodotto localmente ed ha effetti locali
244
+molto più marcati.
245
+
246
+Il PGD<sub>2</sub> potrebbe essere la molecola che segnala al capello tramite il
247
+recettore GPR44, di entrare in fase catagen. Il PGE<sub>2</sub>, invece,
248
+segnalerebbe l'inizio della fase anagen e, quindi di un nuovo ciclo e un nuovo
249
+capello.
250
+
251
+Ciò che è stato scoperto nello studio del 2012 è che i bulbi piliferi sul
252
+vertice contengono 3 volte la quantità di PGD<sub>2</sub> rispetto a quelli
253
+sulla nuca nei soggetti affetti da AGA, spiegando il perché i
254
+capelli sul vertice cadono e quelli sulla nuca no.
255
+
256
+Inoltre si congettura che il minoxidil aumenti i livelli di PGE<sub>2</sub>,
257
+favorendo la crescita di nuovi capelli. Il minoxidil, però non riduce i livelli
258
+di PGD<sub>2</sub>, ed ecco spiegato il perché il minoxidil non sia in grado di
259
+arrestare la caduta, ma di favorire la ricrescita.
260
+
261
+Queste prostaglandine vengono prodotte localmente dalla cellula per effetto
262
+dell'espressione genetica.
263
+Nel citoplasma delle cellule ci sono dei ricettori degli androgeni.
264
+Quando un androgeno si lega al ricettore, questo si sposta nel nucleo e aumenta
265
+il fattore di trascrizione della sequenza di DNA relativa ai caratteri maschili.
266
+Il fattore di trascrizione è una proteina che attiva o reprime il reclutamento
267
+dell'RNA polimerase, l'enzima che effettua la trascrizione del DNA in RNA
268
+messaggero. L'RNA messaggero esce dal nucleo e, nel citoplasma, attiva i siti di
269
+sintesi proteica. L'RNA messaggero di chi è affetto da AGA, provoca la sintesi
270
+di alti livelli dell'enzima prostaglandina-H2 D-isomerase o PTGDS, che converte
271
+la PGH<sub>2</sub> in PGD<sub>2</sub>.
272
+
273
+Quindi quando un androgeno molto potente come il DHT, si lega al ricettore degli
274
+androgeni di una cellula di un follicolo pilifero sul vertice di un soggetto
275
+affetto da AGA, quella cellula produce una quantità anormale di PGD<sub>2</sub>,
276
+che causa l'inizio precoce della fase catagen.
277
+
278
+La Finasteride risulta efficace perché agisce indirettamente sulla
279
+causa del problema. Inibendo la 5α-reduttasi di tipo 2 e 3, la produzione di DHT
280
+diminuisce del 70%, di conseguenza viene ridotta la sintesi di PGD<sub>2</sub>,
281
+impedendo al follicolo pilifero di entrare prematuramente in fase catagen.
282
+
283
+Dal 2012 si è aperta la strada per la ricerca di farmaci in grado di riportare
284
+entro i valori normali la sintesi di PGD<sub>2</sub> o di inibire il recettore
285
+GPR44. Moltissime aziende farmaceutiche hanno iniziato test clinici per testare
286
+nuovi farmaci contro l'AGA.
287
+È possibile che nel 2020 verrà approvato il primo farmaco che è
288
+stato appositamente ricercato con lo scopo di trattare l'AGA.
289
+
290
+Il potenziale di questi nuovi farmaci è notevole. Non essendo più necessario
291
+inibire importanti enzimi e eliminare ormoni dal nostro corpo, è probabile che
292
+verranno evitati effetti collaterali sulla sfera sessuale e neurologica.
293
+Ciò è particolarmente vero per quei farmaci ad applicazione topica che non hanno
294
+attività sistemica in quanto immediatamente metabolizzati già nel flusso
295
+sanguigno.
296
+
297
+Setipiprant
298
+-----------
299
+
300
+Uno dei più promettente è il [Setipiprant], molecola che viene studiata già da
301
+alcuni anni per trattare asma e allergie. Sembra che la molecola sia molto
302
+tollerata e non comporti troppi effetti avversi, ma è ancora presto per dirlo
303
+(specialmente se si vogliono studiare gli effetti a lungo termine).
304
+Potenzialmente queste molecole potrebbero consentire a chi si trova in uno
305
+stadio avanzato di AGA, di invertirne la progressione, ripristinando il normale
306
+ciclo di vita del capello.
307
+
308
+Lo status dei test clinici è visibile dalla
309
+[pagina della U.S. National Library of Medicine][status].
310
+
311
+Anche se il Setipiprant dovesse rivelarsi dannoso, ci sono molti altri inibitori
312
+della PGD<sub>2</sub> che possono essere testati. Tra questi c'è la speranza che
313
+finalmente venga trovato un trattamento senza effetti collaterali gravi.
314
+
315
+
316
+[studio del 1974]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/431680
317
+[studio2012]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22440736
318
+[studio2016]: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27185495
319
+[status]: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02781311
320
+[Setipiprant]: http://files.shareholder.com/downloads/AMDA-MFNLA/3961447985x0x808462/68E997C5-DA72-40B4-8BD5-9DFD765BFA2E/KYTHERA%20Investor%20Deck%209FEB15[1].pdf